哪种药物分子最有效?研究人员正在狂热地寻找有效的活性物质来对抗疾病。这些化合物通常与蛋白质结合在一起，蛋白质通常是酶或受体，可以触发一系列特定的生理反应。
在某些情况下，某些分子也被用来阻止身体的不良反应，比如过度的炎症反应。考虑到可用化合物的丰富性，这项研究乍一看就像是大海捞针。因此，药物发现试图使用科学模型来预测哪些分子将最好地与各自的靶蛋白结合并牢固结合。然后在实验研究中对这些潜在的候选药物进行更详细的研究。
自人工智能发展以来，药物发现研究也越来越多地使用机器学习应用程序。作为一个“图神经网络”(gnn)提供了这种应用的几个机会之一。例如，它们被用来预测某种分子与目标蛋白质的结合强度。
为此，GNN模型使用表示蛋白质和化合物(配体)之间形成的复合物的图进行训练。图通常由表示对象的节点和表示节点之间关系的边组成。在蛋白质-配体复合物的图形表示中，边缘仅连接蛋白质或配体节点，分别代表它们的结构，或者连接蛋白质和配体节点，代表特定的蛋白质-配体相互作用。
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rgen Bajorath教授说:“gnn是如何得出预测的，就像一个我们无法窥视的黑匣子。”来自波恩大学LIMES研究所、波恩-亚琛国际信息技术中心(B-IT)和波恩Lamarr机器学习和人工智能研究所的化学信息学研究人员，与罗马Sapienza大学的同事一起，详细分析了图神经网络是否实际上学习了蛋白质-配体相互作用，以预测活性物质与目标蛋白质的结合强度。
这项研究发表在《自然机器智能》杂志上。
研究人员使用他们专门开发的“EdgeSHAPer”方法和一种概念上不同的比较方法，共分析了六种不同的GNN架构。这些计算机程序“筛选”gnn是否学习了化合物和蛋白质之间最重要的相互作用，从而像研究人员预期的那样预测配体的效力，或者人工智能是否以其他方式进行预测。
“gnn非常依赖于他们训练的数据，”该研究的第一作者，罗马Sapienza大学的博士候选人Andrea Mastropietro说，他在波恩的Bajorath教授的小组中进行了部分博士研究。
科学家们用从蛋白质配体复合物结构中提取的图来训练6个gnn，这些图的作用模式和化合物与目标蛋白质的结合强度已经从实验中得知。然后在其他复合物上测试训练好的gnn。随后的EdgeSHAPer分析使人们有可能理解gnn如何产生明显有希望的预测。
Bajorath教授解释说:“如果gnn做了预期的事情，它们需要学习化合物和目标蛋白之间的相互作用，并且应该通过优先考虑特定的相互作用来确定预测。”但是，根据研究组的分析，6个gnn基本上没有做到这一点。
大多数gnn只学习了一些蛋白质-药物相互作用，主要集中在配体上。Bajorath说:“为了预测分子与目标蛋白的结合强度，这些模型主要‘记住’了它们在训练过程中遇到的化学相似的分子及其结合数据，而不管目标蛋白是什么。这些学习到的化学相似性从根本上决定了预测。”
根据科学家的说法，这在很大程度上让人想起了“聪明的汉斯效应”。这个效应指的是一匹显然会数数的马。汉斯跺脚的频率被认为是计算结果的标志。然而，后来发现，这匹马根本不会计算，而是从同伴面部表情和手势的细微差别中推断出预期的结果。
这些发现对药物发现研究意味着什么?“一般来说，gnn学习活性物质和蛋白质之间的化学相互作用是站不住脚的，”化学信息学科学家说。
他们的预测在很大程度上被高估了，因为使用化学知识和更简单的方法就可以做出同等质量的预测。然而，这项研究也提供了人工智能的机会。
当测试化合物的效力增加时，gnn检测的两个模型显示出明确的趋势，即学习更多的相互作用。“这里值得仔细研究一下，”巴约拉斯说。也许这些gnn可以通过改进表示和训练技术在期望的方向上进一步改进。
然而，假设物理量可以在分子图的基础上学习，通常应该谨慎对待。“人工智能不是黑魔法，”巴约拉斯说。
事实上，他认为EdgeSHAPer之前的开放获取出版物和其他专门开发的分析工具是揭示人工智能模型黑箱的有前途的方法。他的团队目前的方法主要集中在gnn和新的“化学语言模型”上。
“开发解释复杂模型预测的方法是人工智能研究的一个重要领域。还有其他网络架构的方法，如语言模型，有助于更好地理解机器学习是如何达到其结果的，”Bajorath说。
他预计，在Lamarr研究所的“可解释人工智能”领域，令人兴奋的事情也将很快发生，他是该研究所的PI和生命科学人工智能主席。
更多信息:Mastropietro, A. et al .，图神经网络预测蛋白质配体亲和力的学习特征，自然机器智能(2023)。DOI: 10.1038 / s42256 - 023 - 00756 - 9。www.nature.com/articles/s42256-023-00756-9期刊信息:自然机器智能
由Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universit?t Bonn提供
引用:人工智能药物发现提供意想不到的结果(2023,11月13日)2023年11月13日检索自https://techxplore.com/news/2023-11-artificial-intelligence-drug-discovery-unexpected.html本文档
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